Ephron sinh ngày 19 tháng 5 năm 1941, tại quận Manhattan của thành phố New York. Cô là con gái của Phoebe (nhũ danh Wolkind) và Henry Ephron.[1] Bố mẹ bà đều là nhà biên kịch, sinh ra và lớn lên trên Bờ Đông Hoa Kỳ. Ephron là con cả của bốn người con gái trong một Do Thái. Khi cô được bốn tuổi, gia đình chuyển đến Beverly Hills, California. Bà đã ở đó cho đến khi bà tốt nghiệp Trường trung học Beverly Hills[1] và quay lại phía Đông và học Wellesley College ở Wellesley, Massachusetts.[3][4]